根据临床研究结果，新型心衰治疗药物沙库巴曲缬沙坦在显著减少终点事件的同时还保持了良好安全性，对肾脏也有额外获益。近日，在第31届长城心脏病学会议（GW-ICC）虚拟会议上，来自哈尔滨医院的张瑶教授为我们总结了沙库巴曲缬沙坦在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中的试验结果。
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心衰知识更新及HFpEF病理生理改变
1.仅用左心室射血分数（LVEF）进行心衰分类管理存在局限性
心力衰竭存在神经体液过度活化及心肌纤维化的共性，且整个疾病谱的表型之间存在明显重叠。心力衰竭作为一个复杂的综合征，病程中会发生双向的、左室射血分数转换，仅靠LVEF分类可能导致误分类，使患者未能接受适当治疗。
因此，42位心衰专家在欧洲心脏杂志发表共识联合呼呼：依据LVEF进行心力衰分类及管理的模式过于简单，存在有严重的局限性，提出“连续心衰普超越射血分数分类”。
2.重新回归收缩性和舒张性心衰分类
中国舒张型心力衰竭诊断和治疗专家共识认为，所有心衰表型都存在神经激素过度激活，收缩性心衰（SHF）和舒张性心衰（DHF）的病理生理虽然有差异，但也有共性。DHF较HFpEF更为精准，共识推荐重新回归DHF和SHF的分类。
表1SHF与DHF的病理生理差异
3.HFpEF病理生理改变
HFpEF病理生理改变包括：（1）微循环障碍；（2）一氧化氮-环磷酸鸟苷-蛋白激酶G（NO-cGMP-PKG）通路受损；（3）心外膜脂肪累积和炎症；（4）HFpEF患者心肌PKG活性、cGMP水平均低于HFrEF（研究认为纠正PKG活性可能是特定HFpEF治疗的目标）。
图1HFpEF患者心肌PKG活性、cGMP水平均低于HFrEF
有研究显示，抑制RAAS系统则可减少心外膜脂肪累积和炎症。沙库巴曲缬沙坦从某种意义上来说也是一种有效的RAAS抑制剂，也可以有效改善心血管功能。
图2沙库巴曲缬沙坦改善心功能的可能机制
沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF的研究回顾
1.PARADIGM-HF研究
PARADIGM-HF试验在全球47个国家/地区的个医疗中心进行，共例患者进入导入期，根据意向治疗分析，最终纳入例心衰患者，并随机分配至沙库巴曲缬沙坦组（例）或依那普利组（例）。
分析显示，沙库巴曲缬沙坦组患者的cGMP水平得到明显改善。
图3PARADIGM-HF试验中两组患者尿循环cGMP水平
2.PARAMOUNT研究
PARAMOUNT研究纳入名HFpEF患者，NYHAII~II级，LVEF≥45%，NT-proBNPpg/mL，随机分为沙库巴曲缬沙坦组或缬沙坦组，随访12周。
与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组在12周时NT-proBNP较基线降低更显著（0.77,95%CI0.64~0.92，p=0.），患者对沙库巴曲缬沙坦的耐受性良好，与缬沙坦相似。
3.PARAGON-HF研究
PARAGON-HF纳入名心衰患者，NYHAII~IV级，EF≥45%，随机分为沙库巴曲缬沙坦或缬沙坦组，主要结局是因心衰住院和因心血管死亡的复合事件。
随访35个月，沙库巴曲缬沙坦组心衰住院和心血管死亡的复合事件风险降低13%（P=0.），LVEF≤57%及女性亚组显著获益，复合事件风险分别降低22%和27%。
对合并高尿酸血症HFpEF的影响（亚组分析）：
沙库巴曲缬沙坦显著并持续降低尿酸水平；
沙库巴曲缬沙坦降低尿酸治疗药物使用率达32%；
潜在机制：沙库巴曲缬沙坦通过改善肾功能、增加尿cGMP与肌酐的比值（反应利钠肽活性）来降低血清尿酸水平。
对不同血压HFpEF的影响（亚组分析）：
与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦额外降低SBP5.2mmHg（95%CI：4.4-6.0），降压效果更好；
不同SBP水平组间比较，沙库巴曲缬沙坦的降压作用没有差别（p交互=0.61）；
沙库巴曲缬沙坦比可以更快的让患者血压降到指南推荐的SBP目标值；
沙库巴曲缬沙坦对于HFpEF患者的治疗获益不依赖于其直接的降压作用；可能通过其他多种机制介导的，如沙库巴曲缬沙坦提高了利尿钠肽和其他血管活性肽水平，发挥利尿排钠、改善心肌舒张功能的作用。这种神经内分泌多重调节机制，其效应可能远远超过了单纯的血压变化对于血流动力学的影响。
对不同年龄HFpEF的影响（亚组分析）：
疗效方面，在不同年龄组沙库巴曲缬沙坦的治疗获益都要优于缬沙坦，不同年龄组的获益一致（p交互=0.41），获益不受年龄影响；
在65-75岁年龄组，沙库巴曲缬沙坦的获益更加明显，心血管死亡和心衰总住院风险下降了25%（RR=0.75，95%CI0.58-0.97）；
停药风险方面，在65岁-75岁和75岁的两个年龄组中，沙库巴曲缬沙坦停药的风险低于缬沙坦组，可以看出沙库巴曲缬沙坦的停药风险低于缬沙坦；
在安全性方面，不同年龄组中高钾血症和肾功能恶化的发生率，沙库巴曲缬沙坦总体低于缬沙坦；沙库巴曲缬沙坦低血压的发生率略高。
对不同肾功能HFpEF的影响（亚组分析）：
无论患者的基线eGFR如何（60vs.60ml/min/1.73m2），沙库巴曲缬沙坦
在降低患者肾脏复合终点这一方面的疗效性没有差异（p交互=0.92）；
在HFpEF患者中，与缬沙坦相比，虽然沙库巴曲缬沙坦降压幅度更大，但它仍然可以降低患者肾脏事件的风险，同时减缓eGFR的下降，为减缓心力衰竭患者的肾功能下降提供了一个重要的治疗选择，当然我们不能忽略PARAGON-HF研究对入选患者eGFR的要求；
非血流动力学途径也可能受到血管紧张素/脑啡肽酶联合抑制的影响，一些证据表明，在减少肾纤维化和炎症的生物标志物方面，抑制脑啡肽酶（不只是RAS抑制剂）具有抗炎作用。
对合并房颤的影响：
考虑到心房对于利钠肽的分泌作用，以及ANP对心房结构和功能的保护作用。使利钠肽水平升高的脑啡肽酶抑制剂也许是一个很好的作用靶点。目前已有ARNI针对HFrEF患者的减轻左房容积指数的循证医学证据（PROVE-HF和EVALUATE-HF研究）。PARAGON-HF研究中，接受沙库巴曲缬沙坦治疗合并房颤的患者也有改善结局的信号。
4.PARALLAX研究
沙库巴曲缬沙坦在射血分数40%的心衰患者中可显著降低NT-proBNP水平，在第12周显著降低16%（0.84，p0.）。与对照组相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低51%首次心衰住院风险和36%心衰住院/死亡的复合终点。
PARALLAX研究事后分析发现，沙库巴曲缬沙坦组与对照组相比，可进一步改善活动耐量，KCCQ评分以及心功能分级；显著降低首次心衰住院风险51%、心衰死亡或心衰住院风险36%、显著延缓eGFR下降速度、具有肾脏保护功能。与基线相比，24周时沙库巴曲缬沙坦组与对照组的生活质量评分变化、心功能分级变化皆显著改善，但两组之间无统计学差异。
5.沙库巴曲缬沙坦对右心和肺动脉疾病相关HFpEF的影响
一项研究比较了沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦对肺高压大鼠的肺动脉压力和右心功能的影响。与缬沙坦比，沙库巴曲缬沙坦可减轻肺高压大鼠模型的肺血管压力，抑制血管重塑和右心室肥大。
肺动脉高压预示着HFpEF患者的预后。该研究提示沙库巴曲缬沙坦或可治疗右心和肺动脉疾病相关HFpEF，改善预后。潜在机制：沙库巴曲缬沙坦抑制肺血管重构和肺动脉压力降低的可能原因与其对肺血管中NP/cGMP信号的增加有关。另外，利钠肽介导的后负荷的减少是其改善的右心室肥大的潜在机制。
