药事专栏可导致高尿酸血症的药物及其机 [复制链接]

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高尿酸血症（HUA）是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于μmol/L，女性高于μmol/L，即称为高尿酸血症血尿酸升高是糖尿病、肥胖和高血压的独立预测因子之一，痛风是高尿酸血症的常见并发症。

除了酒精和富含嘌呤的食物外，药物在高尿酸血症的发病机制中也起着重要作用。药物可通过增加尿酸再吸收和/或减少尿酸分泌来提高血清尿酸水平，甚至某些药物还可以增加尿酸的产生。本文就引起高尿酸血症的药物的作用机制及临床意义进行整理，以提高对这些药物的认识。

利尿剂是继发性高尿酸血症最重要的原因之一。袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和噻嗪样利尿剂引起的血清尿酸浓度升高可能出现在开始治疗后的几天内，并在长期给药过程中持续存在，呈剂量依赖性。利尿剂引起的血清尿酸浓度升高的幅度约为相应基线值的6-21%，通常在停用利尿剂几个月后才恢复到基线水平。利尿剂也与痛风发生风险增加相关，其临床特征与其他原因导致的痛风没有区别。

袢利尿剂和噻嗪类利尿剂是尿酸的竞争性底物，从基底外侧有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3进入近端肾小管细胞，参与血浆尿酸的主动摄取。氢氯噻嗪还可以通过有机阴离子转运蛋白OAT4增加尿酸的吸收。袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可通过抑制人电压驱动的药物外排转运蛋白NPT4来增加血清尿酸水平。呋塞米和氢氯噻嗪是多药耐药性相关蛋白4（MRP4）的底物，竞争性抑制MRP4介导的尿酸转运，从而导致高尿酸血症。

吡嗪酰胺是一种抗结核分枝杆菌药物，不仅可引起高尿酸血症，而且可导致急性痛风发作。它是一种强尿酸潴留剂，每日mg治疗剂量可使肾对尿酸的清除减少80%。

吡嗪羧酸或吡嗪酸（PZA）是吡嗪酰胺的活性代谢产物，它通过对有机阴离子转运体（OAT）家族成员尿酸-有机阴离子交换蛋白（URAT1）的反向刺激作用增加血清尿酸，导致尿酸从管腔侧重吸收到管状细胞。

乙胺丁醇治疗不仅可使血清尿酸升高，而且可诱发痛风。乙胺丁醇诱导高尿酸血症的确切机制尚未阐明；然而，在使用这种药物治疗的患者中，尿酸排泄分数明显减少。

环孢素，一种钙调神经磷酸酶抑制剂，被认为是移植受体发生痛风的最重要危险因素。在未使用环孢素治疗时期，肾移植患者中发现高尿酸血症的比例是25%，但在广泛使用环孢素后，其患病率增加到80％以上。环孢素可使患者在服药后较短的时间内，在软组织、脊柱、骶髂关节等少见部位出现痛风石。

环孢素可引起近端尿酸重吸收增加，尤其是在与利尿剂联用时增加幅度更大，还可以使小动脉血管收缩，导致继发性肾小球滤过率降低。另一方实验研究表明，环孢菌素通过人类有机阴离子转运蛋白OAT10增强了尿酸盐的摄取。他克莫司，另一种钙调神经磷酸酶抑制剂，也可能在肾移植患者中引起高尿酸血症。服用他克莫司的患者的高尿酸血症发生率明显低于服用环孢素的患者。但是，近期也有研究表明两种药物在高尿酸血症的发生方面没有差异。

高尿酸血症也是咪唑立宾常见的药物不良反应，主要在服药后几周内发生，持续时间比较短暂。这可能是由于咪唑立宾抑制了鸟嘌呤核苷酸的合成所导致的。

低剂量（60-mg/d）的阿司匹林可以降低尿酸排泄，并可能诱导高尿酸血症，而高剂量的阿司匹林则可促进尿酸排泄。阿司匹林的这种矛盾效应可以通过水杨酸酯与尿酸单羧酸酯交换剂的两种相互作用模式来解释：在低剂量时作为交换底物促进尿酸重吸收，在高剂量时作为尿酸重吸收的抑制剂。

此外，阿司匹林还能抑制MRP4介导的尿酸转运，与OAT1和OAT3相互作用来诱导高尿酸血症。在最近的一项大型前瞻性病例交叉研究中，发现使用低剂量阿司匹林（mg/天）与复发性痛风发作的更高风险相关。低白蛋白血症与利尿剂联用时可增强阿司匹林对肾尿酸血保留的作用。

细胞*性药物可诱发肿瘤溶解综合征（TLS）。TLS是一种肿瘤危机状况，其特征是肿瘤细胞大量破坏和细胞内物质倾倒到血液中，导致高尿酸血症和电解质异常，如高钾血症、高磷血症、低钙血症和代谢性酸中*。这些药物释放的细胞核酸和嘌呤核苷酸可诱导尿酸的产生，在某些情况下可导致急性尿酸肾病患者血清尿酸水平显著升高。细胞*性药物引起的高尿酸血症是药物性高尿酸血症中最严重的类型。它通常发生在细胞*性治疗后48-72h。TLS诱导更高的死亡率，可能是因为延迟表现和延迟识别。事实上，如果诊断或确诊太晚，TLS可高20-50%的死亡率。

静脉果糖给药或数日内连续高果糖口服摄入可导致尿酸浓度升高。果糖的高尿酸血症作用与剂量呈正相关。但是，低至mg/kg/h的果糖剂量也可能在危重患者中引起高尿酸血症。

果糖由于核苷酸更新和核苷酸合成增加而增加了细胞内和循环中的尿酸水平，可能会导致血液中乳酸的浓度增加，从而阻止尿酸排泄并导致高尿酸血症。它还可能增加胰岛素抵抗和随后的高胰岛素血症的风险，减少尿酸排泄，并通过葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）（己糖转运蛋白家族的成员），促进尿酸的管状重吸收。

乳酸钠溶液具有许多优势，用于促进危重患者的复苏。然而，输注高剂量的乳酸可通过减少尿排泄和尿酸的分数清除率而诱发高尿酸血症。在健康志愿者中输注乳酸盐会使尿酸的肾脏清除率降低70-80％，从而导致血清尿酸含量增加8-18％。

乳酸可与尿酸重吸收的重要转运体URAT1相互作用，以交换近端小管的顶膜上的乳酸。因此，乳酸刺激尿酸盐摄取，导致高尿酸血症。

总之，药物导致的高尿酸血症和痛风在临床实践中是一个新兴且日益普遍的问题。药物导致高尿酸血症的机制多样，建议患者在接受可能会引起高尿酸血症的药物时，应保持足够的水分并密切监测其尿酸水平。

参考文献

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