众所周知，心血管疾病（CVD）危害人类健康，传统心血管（CV）危险因素包括高血压、吸烟、糖尿病、年龄、肥胖和血脂异常[1]，近年来研究表明炎性疾病痛风也增加CVD风险[2-4]。既然痛风和高尿酸血症是CVD的危险因素，那么降尿酸治疗是否可以改善CV事件发生风险？本文将对痛风及高尿酸血症与CVD发生风险间关系进行总结，探讨高尿酸血症增加CVD风险的可能机制，并分析降尿酸治疗对CVD的影响。
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高尿酸血症在CVD中的作用
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高尿酸血症与高血压
高血压是CVD的主要危险因素之一[5]，而血尿酸（SU）升高是高血压的潜在危险因素。有研究表明，在原发性高血压形成之前，SU升高便与血压升高相关[6,7]。前瞻性队列研究的Meta分析显示高尿酸血症患者的高血压风险增加41％[8]；SU每增加1mg/dL，高血压风险增加13-15％[9,10]。
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高尿酸血症与CVD死亡
Meta分析发现高尿酸血症患者冠心病（CHD）发生率增加9％，死亡率增加13％，SU每增加1mg/dL，CHD死亡率增加12％[11]；横断面研究表明SU每增加1mg/dL，CV死亡风险增加21％[12]。但并非所有数据都提示SU与CVD风险增加有关。Framingham前瞻性心脏研究发现，在调整利尿剂使用后，SU和心脏预后之间的关联被消除，提示利尿剂使用可能是SU与CV结局之间关联的协变量[13]。
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高尿酸血症增加CVD风险的可能机制
SU升高与CRP、TNF、IL-1等全身炎症标记物升高相关，这些炎症因子会增加CV不良结局的风险[14,15]。炎症加重氧化应激，氧化应激又可以激活内皮细胞中反应性氧化物质的产生，进而激活*嘌呤氧化酶并促进动脉粥样硬化，*嘌呤氧化酶的激活还可进一步促进有害自由基的产生[16]。在痛风等炎症状态下，自由基可促进低密度脂蛋白氧化[17,18]，而低密度脂蛋白已被证实与CVD密切相关[19]。已有研究表明靶向全身炎症标志物和促动脉粥样硬化因子可降低CV事件的风险[20]。
高尿酸血症增加CVD风险的潜在机制还包括NO介导的血管舒张受损引起内皮功能障碍[21-23]，脂代谢紊乱[24]。这些因素都可能导致动脉粥样硬化和内皮损伤，从而增加CV事件的发生率。另外，代谢综合征及其组分是CVD的危险因素，而痛风常与这些危险因素相关，因此也可能会增加CV风险[23]。
3
降尿酸治疗能降低CVD风险吗？
年美国风湿病学会痛风治疗指南建议，控制痛风的目标SU≤6mg/dL，痛风石性痛风患者的控制目标SU≤5mg/dL[25]。降低SU治疗可分为两类：抑制尿酸形成和促尿酸排泄[26]。
*嘌呤氧化酶是嘌呤降解的关键酶，抑制尿酸形成药物别嘌呤醇和非布司他是*嘌呤氧化酶抑制剂[25,27]。促尿酸排泄药物，丙磺舒和雷西纳德，可阻止尿酸在肾小管中的重吸收，因而降低血尿酸水平[28]。
既然痛风及高尿酸血症患者CVD发生风险升高，那么积极的降尿酸治疗是否有助于改善这些患者的CV结局呢？目前的研究结果提示长期降尿酸治疗可能有一定的CV保护作用，但仍需更多高质量、大规模临床试验进一步研究。
01
别嘌呤醇
别嘌呤醇可降低SU并逆转NO降低对内皮的影响，减少患者的内皮损伤[29]，减少血流介导的血管舒张，改善血管内皮功能[30]，还可以降低血压[31]、降低65岁或以上成年人的MI发生风险[32]。
美国一项研究显示，别嘌呤醇与服药后首次MI风险降低15％相关，服用别嘌呤醇0.5-2年者MI风险降低24％，超过2年者风险降低28％[32]，这一结果支持别嘌呤醇具有CV保护作用的观点；服用别嘌呤醇还可降低卒中风险9%，且使用时间越长，卒中风险降低越多，与没有使用别嘌呤醇者相比，服用别嘌呤醇0.5-2年者卒中风险降低12％，大于2年者风险降低21％[33]。这些研究表明，降尿酸治疗的CV获益可能需要长期坚持用药才能获得。
02
非布司他
非布司他是一种新型*嘌呤氧化酶抑制剂，在肝脏中代谢，可用于伴有别嘌呤醇相关不良事件或经治疗未达到目标高尿酸血症患者[26]。CONFIRMS研究表明，与低剂量别嘌呤醇相比，治疗剂量的非布司他降尿酸效果更好[34]。在一项针对65岁以上痛风患者的研究中，使用非布司他和别嘌呤醇患者的MI或中风发生率相似[35]，提示非布司他安全。
然而，年一项大规模上市后监测研究发现，在有CVD病史的痛风患者，尽管非布司他与别嘌呤醇相比，主要CV事件相似，但非布司他组患者CV特异性死亡风险增加49％[30]。该研究结果一出，使FDA对非布司他提出了CV风险警告。然而非布司他真的会增加CV死亡风险么？也有很多研究并不支持这一观点。
反方证据
一项回顾性队列研究评估了别嘌呤醇／非布司他对有CVD、心力衰竭及CKD3/4期病史的痛风患者的主要CV事件的影响，结果发现非布司他组患者的主要CV事件发生率较别嘌醇组下降了48%。该研究表明对中重度CKD和CVD或心力衰竭的痛风患者，非布司他并未增加CV风险[36]。年哈佛医学院基于美国医保数据的大型研究发现，在老年痛风患者中，无论是否并发CVD，非布司他和别嘌醇的CV事件、冠脉血运重建、心力衰竭和全因死亡的累积发生率均无差异，对高CV风险人群进行的亚组分析同样显示两组终点事件无显著差异[37]。年发表的一项日本研究以CKD3期并发无症状高尿酸血症的成年患者为研究对象，随访研究显示非布司他组的CV事件及卒中发生率与安慰剂组相当，非布司他未增加全因死亡风险，且两组均未发生CV死亡[38]。
年的一项研究提供了亚洲人群的数据[39]，该研究以65岁以上伴有心脑血管／肾脏事件风险的高尿酸血症患者为研究对象，结果显示非布司他组心脑血管事件和肾脏事件的总发生率明显低于对照组（23.3%vs28.7%，HR=0.，P=0.），两组终点事件发生率相似。年一项台湾痛风人群的队列研究显示，与别嘌呤醇相比，使用非布司他并不增加复合CV事件和单个CV事件发生率以及新发CV病死率。以上研究均显示，与别嘌醇或安慰剂相比，非布司他并未显著增加CV事件、CV死亡和全因死亡的发生风险[40]。
03
高新型降尿酸药物
雷西纳德是一种选择性尿酸重吸收抑制剂，常与别嘌醇／非布司他联合使用。在一项RCT研究中，研究者证实mg和mg雷西纳德联合别嘌呤醇可使SU降低50％，而单独使用别嘌醇SU仅降低28％[34]。在这项III期疗效试验中，与单独别嘌呤醇相比，联合雷西纳德的不良CV事件发生率相似。
阿洛芬酯是一种尿酸排泄药物，其作用与雷西纳德相似，阻止尿酸在近端小管的重吸收（但尚未批准用于临床），与别嘌呤醇相比，可有效降低痛风和SU[41]。还需要进一步的RCT来确定阿洛芬酯是否可以降低不良CV事件。
总结
越来越多的研究表明痛风和高尿酸血症患者的CV事件风险增高，CV死亡率增高。高尿酸血症已成为高血压、CHD、心力衰竭、MI、脑卒中的独立危险因素。积极的降尿酸治疗可有效控制SU水平。
此外，从目前的研究数据来看，痛风和高尿酸血症患者需要更积极的降尿酸治疗[41]。NHANES7-年的数据显示，近一半接受降尿酸治疗的美国成年人SU≥6mg/dL，未能达到美国风湿病委员会痛风治疗指南的建议的标准。适当降尿酸治疗是否也可以改善痛风患者的CV结果仍有待观察，验证这项假设需要进行大型队列研究或RCT研究，比较SU达标与未达标人群的CV结局。
作者：点点
责编：Jane
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