小檗碱（Berberine），又称为*连素，是一种从毛茛科植物*连中提取的异喹啉生物碱，在*连及其衍生物中，小檗碱应用最广，是*连活性成份中最有价值的单体。小檗碱常被用于治疗肠炎、胃溃疡、胃炎、菌痢，但具体机制不明确。近年来，国内外发表了大量小檗碱与糖尿病、癌症、心血管疾病、高脂血症、高血压、腹泻、炎症、骨质疏松症等有关文献。而炎症是由一组蛋白复合体围绕几种蛋白质（LRP3、NLRC4、AIM2与NLRP6），识别病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），通过机械应力和损伤诱导分泌强效的促炎症细胞因子而导致细胞死亡引起的一类疾病。在越来越多的动物模型实验及其他试验系统中都发现小檗碱有较强的抗炎、镇痛、解热的作用。小檗碱可以通过抑制各种炎症介质的产生与表达，以及抑制炎症通路的激活抑制炎症反应。
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小檗碱与类风湿关节炎（RA）
类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎、血管炎为病理基础的侵蚀性、对称性多关节炎。研究发现，在小鼠和大鼠炎症动物模型中，小檗碱能够减轻5-羟色胺诱导的小鼠足肿胀模型临床症状，减轻佐剂诱导（FCA）关节炎大鼠的临床症状等。Wang等进一步发现，小檗碱减轻了小鼠第二足趾肿胀度、关节炎指数、胸腺脾脏指数及关节炎组织病理学改变。小檗碱可能通过减少IL-17和IL-6水平，同时增加血清IL-10和TGF-β水平改善关节炎严重程度。有研究发现，活动性RA的成纤维样滑膜细胞（FLSs）在RA起病及病程中发挥主要作用，包括血管翳形成、促炎因子的分泌、新生血管生成和软骨退化。有学者首次发现小檗碱能够抑制RA-FLSs的增殖，其机制主要是小檗碱可以诱导RA-FLSs周期阻滞在G0/G1期以及诱导RA-FLSs细胞死亡，这对RA的治疗具有重要的理论价值和潜在的临床应用价值。
血管生成在RA血管翳形成过程中起重要作用，而有研究通过免疫组化染色评估表明，小檗碱能够降低血管内皮因子（VEGF）在胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠滑膜的表达，这说明小檗碱可抑制CIA大鼠滑膜组织血管生成，从而改善RA的临床症状。
有研究发现，小檗碱选择性诱导树突状细胞（DC），并显著抑制其对Ⅱ型胶原的免疫反应（CII）和有效改善疾病小鼠的CIA，这阐述了小檗碱抗炎和免疫抑制作用的新的细胞机制，还表明它具有抗炎作用。而RA是一种自身免疫性炎性疾病，小檗碱对RA的治疗有很大的潜能。
王汉伟等在临床研究中发现，甲氨蝶呤（MTX）联合小檗碱治疗RA有良好的疗效，且不良反应（胃肠道反应、肝功能损害、白细胞低下等）较对照组少，其机制可能与小檗碱能够显著抑制肝组织中的NO形成，显著上调抗凋亡基因BCL-2的表达，通过抗肝细胞凋亡，保护高脂饮食所致的肝损伤相关。可见MTX联合小檗碱不但疗效上取得满意的效果，同时还能减轻相关*副反应。
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小檗碱与痛风（Gout）
痛风是单钠尿酸盐（MSU）沉积于骨关节、肾脏和皮下等部位引发的急慢性炎症和组织损伤，与嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。近年来，越来越多研究发现，*连、*柏有抗痛风的作用，沈德凤等发现，*连、*柏各剂量均能在一定程度上降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，对小鼠肝脏*嘌呤氧化酶活性也具有一定的抑制作用；且发现*连联合*柏使用时同等剂量优于单独使用。而*柏的主要成分是小檗碱、*柏碱、木兰花碱等多种生物碱，小檗碱是*连活性成分中最有价值的单体，这表明小檗碱可能在*柏降低小鼠血清尿酸水平中起重要作用。
最近研究发现，TXNIP介导的NLRP3炎性小体的激活在MSU晶体沉积引起的免疫反应中起重要作用，Nrf2抗氧化通路降低NLRP3炎性小体活化激活并对NLRP3引起的炎症启动过程有负调控作用。Liu等发现，不同浓度小檗碱通过NLRP3炎性小体和下游信号分子调节mRNA、NLRP3和IL-1的蛋白表达，进而抑制下游信号分子白细胞介素1（IL-1）而治疗痛风性关节炎。刘等的研究发现，小檗碱及其衍生物可以抑制*嘌呤氧化酶的活性。在20个衍生物中，抗炎、镇痛作用最优的是BBR-7，在小鼠体内活性较好的是BBR-17，BBR-17能显著降低小鼠血清尿酸水平和抑制肝脏*嘌呤氧化酶活性，这使小檗碱有可能成为新的非嘌呤类*嘌呤氧化酶抑制剂用于痛风的治疗。
吴林根等在研究中发现，*连素（小檗碱）可用于治疗高尿酸血症。这可能与小檗碱可扩张血管、抗血小板聚集、降低血压、干预动脉粥样硬化的形成过程，从而降低肾小球毛细血管的高灌注、高压力、高滤过，延缓肾损害有关；小檗碱还可以通过改善胰岛素抵抗降低高尿酸血症的危险因素。总之，小檗碱有降尿酸和改善MSU晶体沉积引起的炎症反应的作用，有很大的潜能成为治疗痛风的新型药。
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小檗碱与骨关节炎（OA）
骨关节炎（OA）是一种好发于中老年人的以关节软骨损害为主，并累及整个关节组织的退行性变风湿病，它包括软骨细胞的丢失和细胞外基质的降解。Dean等发现，基质金属蛋白酶（MMPs）在OA引起的关节软骨损害中有着显著作用。此外，大剂量小檗碱也可抑制IL-1β诱导糖胺聚糖（GAG）释放和NO的产生，从而减少炎症介质的产生。Zhao等在IL-1β诱导的关节软骨细胞和大鼠OA模型中研究发现，一定浓度的小檗碱能够减弱IL-1β对细胞活力和增殖细胞核抗原表达的抑制，小檗碱可诱导Akt活化，作用机制可能与触发Akt/p70S6K/S6通路相关，从而促进IL-1β诱导的大鼠软骨细胞蛋白质、细胞基质的合成和细胞的存活；一定剂量内的小檗碱，尤其是中剂量小檗碱，可能对软骨损伤具有明显的保护作用。
骨关节炎成纤维滑膜细胞（OASFs）可促进炎症、新生血管和软骨降解，从而导致关节软骨破坏；结缔组织生长因子（CCN2）在骨关节炎中大量表达且诱导IL-1β的产生，从而增加炎症反应。LiuSC等研究发现，小檗碱可有效地减少了IL-1β的产生，从而减少炎症反应，抑制软骨损伤。Zhou等研究发现，小檗碱可抑制IL-1β诱导NO、PGE2、iNOS、COX-2、MMP-3和MMP-13的表达，通过抑制炎症介质的表达而减少软骨细胞中的炎症反应。
硝普钠（SNP）是一种诱导和调节软骨细胞凋亡的诱导剂。Zhou等用SNP诱导的小鼠模型研究发现，BBR通过激活磷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性。研究表明，抑制p38MAPK信号在不同动物模型中对软骨的降解有保护作用。由于小檗碱水溶性差、生物半衰期短和生物利用率低，Zhou等研究发现，小檗碱壳聚糖纳米粒（BBR-loadCNs）可延长关节滑膜中小檗碱的作用时间和其生物利用率。同时，进一步研究发现，小檗碱壳聚糖微球（BBR-loadCMs）可加强小檗碱的生物活性并保持其生物浓度，从而延长小檗碱的软骨保护效果，这一发现为小檗碱作为OA的治疗用药提供了很大的可能。
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小结与展望
综上所述，小檗碱可通过抑制多种炎症介质，改善疾病引起的组织病理学改变。而小檗碱作为一种天然性异喹啉生物碱有很多药效，可能会比传统抗炎药更安全，有更少的药物副作用。未来可通过大规模的临床试验和药物化学指导，使小檗碱成为治疗炎症的一种新兴药物，具有较高的临床价值。
文章来源：何馨怡，帅世全，*万太，李梦兰，银小双.小檗碱调控炎症的研究进展.西部医学..30(11):-.
作者：何馨怡１，帅世全１，*万太2，李梦兰１，银小双１
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