痛风
Gout
与
hyperuricemia
高尿酸血症
李天方教授
医院风湿免疫科
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前言
高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于μmol/L，女性高于μmol/L，即称为高尿酸血症。当血尿酸水平超过关节单钠尿酸盐饱和度而析出沉积于外周关节及周围组织时，则称为痛风。痛风好发于中老年男性和绝经期女性，目前国内虽缺乏权威性大规模流行病学调查，但部分研究表明[1]，我国近年来高尿酸血症发病率约为13.3%(其中男性19.4%，女性7.9%)，且发病率逐年上升，出现低龄化等趋势，已然成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。痛风最常累及关节，同时也与心血管疾病、糖尿病、慢性肾病等多种疾病密切相关，给社会、家庭带来沉重负担，严重危害人民健康。
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尿酸是什么
尿酸又称2，6，8三羟嘌呤，是一种相对分子量为的杂环羰基化合物。尿酸主要在肝脏、肠道和其他组织如肌肉、肾脏和血管内膜中合成，是动物性食物中外源性嘌呤的最终产物。同时，自身细胞中的腺嘌呤和鸟嘌呤也可最终降解成尿酸。
正常情况下，尿酸的合成与排泄是处于动态平衡的。尿酸的代谢主要分为两种途径：约25%的尿酸在进入肠道后被肠道细菌代谢，剩余的75%主要靠肾脏排泄。大多数尿酸盐很容易被肾小球过滤，但约90%的尿酸盐将被肾小管重吸收。多种尿酸盐转运蛋白在肾小管重吸收和尿酸盐分泌中起作用，从而帮助调节体内尿酸平衡，并将其水平维持在一定范围内。现已明确的尿酸主要转运蛋白有葡萄糖转运体9(GLUT9)、尿酸转运蛋白1(URAT1)、有机阴离子转运体(OAT)、ABC转运蛋白G家族成员2(ABCG2)等[2]。
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高尿酸血症是如何形成的
简而言之，高尿酸血症主要由两种因素诱发，即尿酸合成过多和排泄减少。
1.尿酸合成增多：
人体内约有3/4的尿酸都是由机体代谢产生，因此尿酸合成过多是高尿酸血症发病的重要机制之一。首先，过度摄入高嘌呤食物，如肉汤、海鲜、啤酒等，可导致高尿酸血症。嘌呤是尿酸的前体物质，进入体内后被代谢为尿酸，最终加重高尿酸血症患者病情。此外，可影响各类与尿酸合成代谢酶活性的相关疾病、恶性肿瘤、溶血性疾病、骨髓增生障碍、淋巴增殖性疾病、牛皮癣、肥胖、酒精摄入、药物等因素都可最终导致尿酸合成增多，诱发高尿酸血症[3]。
2.尿酸排泄减少：
上文提到，肾脏是人体主要的尿酸代谢器官，在维持体内尿酸平衡起重要作用。人类由于尿酸酶相关基因的突变，失去了将尿酸分解的能力，所以血尿酸远高于非灵长类动物。在长期的进化和适应过程中，肾脏发展出强大的平衡尿酸的功能，因此人出现高尿酸血症主要和肾脏的排出减少有关。其中，慢性肾病、心衰、肥胖、甲状腺功能减退、结节病、噻嗪类利尿剂、他克莫司、抗结核药等因素可导致尿酸排泄减少[4]。
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高尿酸血症与痛风的关系
高尿酸血症可导致尿酸盐过饱和而析出尿酸钠晶体，晶体沉积在组织中，如关节等，诱发一系列的炎症反应，最终导致痛风的发生。血尿酸盐浓度与痛风发病之间存在明显的浓度依赖关系。关节的红肿热痛往往是人们对于痛风最直观的认识，其早期常表现为间断发作的急性关节炎，以单关节受累为主，以第一跖趾关节最为常见[5](图1、图2)。
图1累及第一跖趾关节的急性痛风发作
图2累及食指第一指关节的痛风石
在生活中我们往往发现，男性痛风患者数量远高于女性，究其原因，主要与以下两点有关：①成年男性体内总尿酸量约为mg，女性却仅有mg左右，男性总尿酸量约为女性的两倍，因此男性出现高尿酸血症的风险更高；②正常绝经前女性卵巢可随生理周期分泌一定量的雌激素，而雌激素可促进肾脏对尿酸的排泄，因此闭经和绝经期女性更易患痛风[6]。随着分子遗传学研究发展，人们发现除环境因素外，遗传因素在痛风的发病中也扮演重要角色。国外一项研究认为，痛风在三代以内亲属危险率明显增加，遗传因素、共有环境和特殊环境对痛风的贡献在男性中分别占35.1%、28.1%和36.8%，在女性中占17.0%、18.5%和64.5%。此外，痛风在一些人种和民族中也存在着聚集性分布[7]。
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高尿酸血症和痛风的诊断
国际上高尿酸血症定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平：男性血尿酸μmol/L，女性血尿酸μmol/L。当血尿酸水平超过关节单钠尿酸盐饱和度而析出沉积于外周关节及周围组织时，称为痛风。无症状的高尿酸血症，因其没有明显的临床症状，往往不能引起足够的重视。
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治疗进展
目前，治疗高尿酸血症的药物主要分为三种，分别为*嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇、非布司他等)、URAT1抑制剂(苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮等)、尿酸氧化酶类似物(拉布立酶、培戈洛酶等)，见表1。
表1常见类别的降尿酸药物与*副作用
其中*嘌呤氧化酶抑制剂的使用最为广泛，一线药物包括嘌呤醇和非布司他。部分无症状高尿酸血症的患者也可使用该类药物降低血尿酸浓度，从而改善或预防心血管疾病、调节肾脏功、抑制炎症，不过此类用法尚存争议[8]。但是，两种药物均有一定的副作用：别嘌呤醇在初始剂量过高、等位基因HLA-B变异、肾功能不全、利尿剂应用等情况下有概率会导致别嘌呤醇超敏综合征，严重时可致患者死亡，因此应用时应格外谨慎，包括避免药物相互作用、HLA-B基因检查等[9]。此外，有研究显示[10]非布司他相较于安慰剂，可增加患者心血管事件发生概率。除上述两种常用药物之外，近年来新型*嘌呤氧化酶抑制剂药物Topiroxstat(托匹司他)、降尿酸肽等因其良好的降尿酸效果及可靠的安全性被广泛