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治疗目标不同，用药剂量相同吗？年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会在线上举办，世界范围内的风湿免疫学者及医生们共飨这一学术盛宴。“医学界风湿与肾病频道”医院一众权威专家为大家及时地进行会议报道，和大家一起第一时间掌握风湿免疫学领域最新、最热的国际前沿动态。本次会议中，FernandoPerez-Ruiz教授带来有关Gout的报告，该报告从痛风治疗目标、治疗选择以及复杂患者的治疗3个方面进行阐述，相信大家听完收获良多，以下小编整理了报告的主要内容~讲者介绍治疗痛风的PRO和目标
▌患者报告结局（PRO）为什么提到了PRO？PRO的重要性主要体现在以下3个方面：提高PRO和患者生活质量可避免痛风复发；PRO提高可以避免造成残疾的结构损伤；避免过度沉积，尿酸盐的过度沉积可造成临床炎症和死亡率增加。PRO最重要的是死亡率，通常避免过度沉积来避免更高的死亡率，而心血管因素和痛风的严重程度都会增加痛风患者的死亡率（图1）。图1：痛风患者的死亡率增加的危险因素▌痛风治疗目标存在争议长期以来治疗痛风的目标一直存在争议，这也是一个不断发展的概念。我们应该考虑两种目标：治疗目标和预防目标。治疗目标旨在溶解尿酸盐沉积晶体，预防目标是避免尿酸盐沉积再次出现。还可以考虑一个强化治疗目标和非强化治疗目标，强化治疗目标是快速溶解大量沉积物，而非强化治疗目标是缓慢溶解少量沉积物。下图是不同协会提出的治疗目标：图2：不同协会提出的治疗目标在美国风湿病学会（ACR）、EULAR和BSR中，BSR建议降尿酸治疗目标＜6mg/dl，这是预防目标，而EULAR建议病情严重者降尿酸治疗目标＜5mg/dl，这是强化治疗目标。ACR建议的治疗目标是＜6mg/dl。将血清尿酸水平维持在＜6mg/dl（治疗目标）将确保单钠尿酸盐（MSU）的长期溶解，并避免新的晶体形成。然而，一旦MSU晶体完全从组织中消失，是否应该考虑长期血清尿酸的目标水平保持在＜6mg/dl，还是应该考虑一个不同的目标，即刚好低于阈值以避免新的MSU晶体形成（预防目标）?因此，Fernando教授提出一个控制痛风患者血清尿酸水平的2阶段治疗方法。用一个脏盘子作比喻可以帮助我们把问题形象化：最初清洁盘子需要的努力（血清尿酸盐治疗目标）将取决于盘子脏的程度（尿酸盐沉积负担），一旦它是干净的，每天擦拭就足够了（血清尿酸盐预防目标），从那时起，以避免灰尘（新尿酸盐晶体）积累和保持干净（无复发）。Fernando教授研究中使用了一组停用降尿酸治疗的前瞻性随访队列患者的数据。患者被分为4组：组0（尿酸水平：6.00-6.99mg/dl）、组1（尿酸水平：7.00-8.20mg/dl)、组2（尿酸水平：8.21-9.32mg/dl）和组3（尿酸水平：9.33-12.40mg/dl），结果发现0组患者无痛风复发，而组1、2和3均有患者复发。图3：停用降尿酸治疗后血清尿酸（Sur）水平的生存功能图治疗的选择
1、抑制尿酸合成的药物一*嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）XOI抑制尿酸合成，包括别嘌呤醇及非布司他。▌别嘌醇目前临床上别嘌醇的应用很广泛，到底疗效如何呢？开始时每天mg别嘌醇，每隔几周增加mg，直到达到SUA治疗目标。研究发现别嘌呤醇每增加mg，血清尿酸水平就减少约1mg/dl（表1）。与只给mg的固定剂量相比，缓慢增加剂量的好处包括：降低诱发急性发作的可能性、减少*性发生率、根据个人需要调整剂量。虽然这一方法有一些表面有效性和潜在优势，但尚未与固定剂量方法进行正式比较。表1：血清尿酸降低对原发性痛风患者治疗变量的影响我们如何估计使用多大别嘌醇剂量来维持血清尿酸的水平？它将取决于两个变量，第一个是打算达到的目标是什么？第二个是基线水平是什么？所以较高的基线和较低的剂量是使用任何药物都会遇到的最大困难。有研究显示，别嘌醇治疗达到目标浓度后的维持剂量可以从治疗前血清尿酸浓度（UP）预测，如下图，如果降尿酸治疗目标是＜6mg/dl，治疗前血清尿酸水平为0.5mmol/L时，别嘌醇的维持剂量为-mg/日；如果降尿酸治疗目标是＜5mg/dl，别嘌醇的维持剂量则为mg/日，所以降尿酸治疗目标越高，所需别嘌醇的维持剂量就越大。图4：治疗前血清尿酸浓度(UP)与维持剂量（D）之间关系，以达到目标血清尿酸浓度（UT）那别嘌醇的安全性怎么样呢？在过去的60年里，别嘌醇的安全性不是一个问题，与严重副作用相关的因素是剂量，正如CKD患者受肾小球滤过率影响，但最重要的是HLA-B*与严重的持续性不良事件（SCAR）和全身性不良事件（DRESS）相关，这些事件本身就具有非常高的死亡率，接近25%。60%-90%的SCAR/DRESS事件中HLAB*阳性。与严重不良事件（SAEs）有关的其他因素是剂量、CKD和利尿剂的使用。▌非布司他：CARESFAST研究CARES研究是一项多中心、双盲、非劣性试验，纳入的是合并存在心血管疾病的痛风患者。CARES研究中的主要临床终点指标是心源性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或稳定性心绞痛所致紧急血运重建，次要终点标准包括主要心血管事件和全因死亡率等。在CARES研究中，两组患者分别服用别嘌醇-mg/d和非布司他40-80mg/d，结果发现两种药物的效果都很好，均可使尿酸＜6mg/dl时，但当尿酸目标＜5mg/dl时，别嘌醇治疗效果欠佳。图5：别嘌醇vs非布司他不同治疗目标疗效比较那么非布司他在CARES研究中的安全性又如何呢？研究结果显示，对于合并心血管疾病的痛风患者，非布司他组心血管事件总发生率与别嘌醇组相当（RR=1.03，95%CI:0.87-1.23,P=0.66）,但全因死亡风险（RR=1.22，95%CI：1.01-1.47,P=0.04）和心血管死亡风险（RR=1.34，95%CI:1.03-1.73,P=0.03）显著高于别嘌醇组。图6：非布司他在CARES研究中的安全性源于欧洲药品管理局（EMA）对于非布司他安全性再评估的建议，一项前瞻性、随机、开放标签的双盲试验（FAST）在欧洲多国展开。在次要终点上，FAST研究中心血管死亡和全因死亡风险并未增加。图7：非布司他在FAST中的安全性CARES研究和FAST研究的主要不同点是什么呢？从下图可以看出：1.FAST根据心血管风险对患者进行随机分组，药物剂量更高，因此可以更好地测试安全性事件；2.FAST退出率和失访率较CARES相比非常低（6%vs45%）；3.CARES研究纳入的患者痛风更严重，高尿酸水平对心血管事件也有严重影响。图8：CARES和FAST的主要不同点▌其他药物也具有轻度促尿酸排泄作用：阿托伐他汀：适用于高脂血症（与C3A4相互作用），剂量为40-80mg/d；奥沙坦：适用于高血压，剂量为50-mg/d；非诺贝特：高甘油三酯血症；来氟米特：类风湿关节炎、银屑病关节炎。复杂患者的治疗
临床中会发现一些患者较难治疗，因为他们存在高心血管疾病风险、实体器官移植、慢性肾脏病（CKD）或透析。对于存在高心血管风险或事件的患者，建议如下：1.别嘌醇是一线降尿酸药物；2.根据FAST试验结果，非布司他似乎是安全的，可减少死亡率；3.苯溴马隆是中立的。▌肾移植尽管高尿酸血症和痛风在肾移植者中经常被发现，但很少有关于降尿酸治疗在这一患者群体中疗效的报道。因此，一项研究对肾移植患者中别嘌醇和苯溴马隆降尿酸治疗效果进行了探讨。结果显示：这两种药物对控制高尿酸血症都有效，但苯溴马隆降尿酸效果更好，特别是使用的平均剂量＞75mg/d时。图9：随访期间，别嘌醇、苯溴马隆＜75mg/d和苯溴马隆＞75mg/d降尿酸疗效比较一个系统性综述和Meta分析对别嘌醇和非布司他在CKD和肾移植患者中的疗效和安全性进行了研究，结果显示在早期随访中非布司他降尿酸效果优于别嘌醇，但是一旦临床医生调整了别嘌醇的剂量，两者之间疗效无区别，剂量按需增加会得到好的结果并可控制尿酸水平。图10：在(A)1、(B)3、(C)6和(D)12个月给药后，非布司他与别嘌呤醇比较的治疗高尿酸血症的效荟萃分析结果Fernando教授提到，目前透析的研究甚少，在终末期肾病患者中无法使用降尿酸药物，一项回顾性研究发现当患者透析后，痛风发作频率下降了，所以透析是有用的，但问题是目前无前瞻性研究。专家点评
在年的EULAR大会上，FernandoPerez-Ruiz教授带来了有关Gout最新进展的报告，该报告阐述了目前在痛风研究领域人们最